蓝色小药丸“伟哥”学名西地那非，为5型磷酸二酯酶抑制剂，是著名的治疗勃起功能障碍（俗称阳痿）的一线用药。阿尔茨海默病（ad）俗称老年痴呆症，是和年龄相关的进行性认知障碍疾病。目前我国约有1000万阿尔茨海默病患者，居世界首位，且每年新发ad患者180万，然而得到正确诊断的患者仅14%。这两件看似不相关的事物，竟被一项研究联系在了一起：美国克利夫兰医学中心的程飞雄团队近期在自然杂志子刊《natural aging》发布文章表明，与非使用者相比，服用西地那非的人，罹患阿尔茨海默病的风险降低69%。研究人员利用一种计算方法整合了遗传学数据和其他生物学数据，构建了能展现阿尔茨海默病生物学特征的13个疾病“内表型模块”。他们将这些模块绘制成一个包含了351444种人类蛋白互作的大型网络，随后计算了1600多种fda批准药物的网络接近度分数，分数越高表示该药物在阿尔茨海默病相关模块中能与多种分子靶点进行物理相互作用。数据结果表明，西地那非是得分最高的药物之一，提示该药或能影响阿尔茨海默病。西地那非于1986年由辉瑞公司研制，最初用于心血管疾病的治疗，但该药进入临床研究后，发现对心血管疾病的治疗作用并不能达到预期目标。作为心血管药物，西地那非的表现无疑是令人失望的。1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败。但令人奇怪的是，当研究人员向志愿者们索要剩余药物的时候，他们都不愿交回。再三追问下研究人员发现，志愿者们服用高剂量的西地那非后，偶尔感到消化不良，背部和腿疼痛，而且阴茎勃起。由此，针对西地那非的研究打开了新世界的大门，辉瑞公司立即调转研究方向，开始准备针对勃起功能障碍开展临床试验。最终，西地那非作为第一个治疗勃起障碍的口服磷酸二酯酶抑制剂于1998年通过美国食品药品监督管理局（fda）批准上市，上市第一年辉瑞公司获得了超10亿美元的销售额。在治疗勃起障碍方面，西地那非无疑是十分出色的，以至于现在很多打着“壮阳”旗号的保健品，其实都是私自添加了西地那非。（比如很多宣称能壮阳的药酒，就是违规添加了西地那非如今，这一“老牌”药物竟还有新的作用，或能降低阿尔茨海默病的发病风险？为了进行验证，研究人员随后分析了美国723万人的健康保险索赔数据，发现开处方药西地那非与随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低69%有关。由于西地那非主要用于治疗男性勃起功能障碍，所以性别因素显得尤其重要，研究人员在校正了性别、种族、年龄这些潜在影响因素后发现：开处方药西地那非与男性随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低73%有关，与女性风险降低35%有关。与65-74岁年龄的人风险降低62%有关，与75岁及以上的人风险降低51%有关。此外，研究人员还使用来自阿尔茨海默病患者的诱导多能干细胞构建了脑部神经元模型，发现西地那非可以促进脑细胞生长，并减少tau蛋白的超磷酸化，从而在机制上支持了其在阿尔茨海默病中的潜在有益作用。不过，研究人员同样表示，他们的研究设计还无法证明服用特定药物与阿尔茨海默病风险存在因果关系。因此，仍需开展针对男女性别的随机、对照临床试验，来确定西地那非在这种情况下的效力。从提示性理论研究，到临床得到证实，西地那非与阿尔茨海默病之间，还有很长的路要走。据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球目前至少有5000万的痴呆患者（包括血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆、阿尔茨海默病等），其中，有约60%-70%为阿尔茨海默病患者。阿尔茨海默病至今无法治愈，没有能逆转认知缺损的药物，也没有任何单项检测能够实现对阿尔茨海默病的预测。在发病早期，阿尔茨海默病患者可能只是记忆力下降，但随着疾病进展，他们会逐渐出现精神异常、人格改变、行为障碍，甚至吞咽困难、卧床不起，最终因肺部及尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等并发症而死亡。因此，阿尔茨海默病不仅会给患者带来极大痛苦，对于整个家庭也是极大负担。如果未来临床研究表明西地那非确实可以降低阿尔茨海默病发病风险，那将造福千千万万的家庭。不过话说回来，目前关于西地那非和阿尔茨海默病的因果关系还未证实，大家不要随意滥用蓝色小药丸，否则可能导致阴茎异常勃起，进而导致严重勃起障碍、阴茎海绵体坏死、纤维化和阴茎畸形等严重后果。即使是那方面有问题，也要先就医，在医生的专业诊断下，再进行相关治疗。（有问题要及时就医，不要因为羞耻而延误治疗/图源：图虫创意）
[1]张梦然. 西地那非成治疗阿尔茨海默病“高分选手”[n]. 科技日报,2021-12-08(004).
[2]fang, j., zhang, p., zhou, y. et al. endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for alzheimer’s disease. nat aging (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00138-z[3]张敏建,常德贵,贺占举,商学军,周少虎,吕伯东,邢俊平,吴天浪,李彦锋,俞旭君,程宛钧.勃起功能障碍中西医结合诊疗指南(试行版)[j].中华男科学杂志,2016,22(08):751-757.doi:10.13263/j.cnki.nja.2016.08.015.[4] 邹前,侯凯,刁崚峰,等. 阿尔茨海默病发病机制假说和药物治疗研究进展[j]. 吉林医药学院学报,2020,41(5):372-374.
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